揭示DNA依赖性蛋白激酶在rRNA加工和造血过程中起着重要作用

2020-03-16 11:35:07 发布者:xinxinpink 来源:生物谷 浏览次数:0


DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase,  DNA-PK)是结合DNA并修复双链断裂的最重要的酶之一。这种修复方式对于产生能够帮助免疫系统抵御入侵者的受体至关重要。但是DNA-PK不仅结合DNA,而且还结合RNA。尽管科

DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK)是结合DNA并修复双链断裂的最重要的酶之一。这种修复方式对于产生能够帮助免疫系统抵御入侵者的受体至关重要。但是DNA-PK不仅结合DNA,而且还结合RNA。尽管科学家们早在几十年前就知道了这一点,但他们还不完全了解哺乳动物细胞中DNA-PK结合哪些类型的RNA,也不了解这种结合的生理后果。

 
在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院和哥伦比亚大学的研究人员发现了DNA-PK与参与核糖体组装的RNA结合的机制。作为细胞的蛋白合成装置,核糖体可确保干细胞产生足够的红细胞。这些研究人员发现DNA-PK突变会阻止核糖体的正确构建,从而阻止血细胞发挥作用并导致血液疾病。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“DNA-PKcs has KU-dependent function in rRNA processing and haematopoiesis”。
 
 
论文共同通讯作者、麻省理工学院生物学系助理教授Eliezer Calo说,“这是DNA-PK组装并被细胞内RNA激活的第一个生化证据。我们仍在尝试确定调节干细胞中蛋白合成的多种机制,这项研究揭示了其中的一种。”
 
论文共同通讯作者、哥伦比亚大学的Shan Zha以前曾通过产生一种携带DNA-PK酶活性丧失版本的小鼠模型,研究了DNA-PK在DNA修复中的作用。Zha实验室在使用这种小鼠模型调查肿瘤发生时,他们发现这些突变小鼠患上一种称为骨髓病(myeloid disease)的血癌。与此同时,另一个研究团队发现DNA-PK突变也会导致贫血。当人体没有足够的健康红细胞时,贫血就会发生。
 
仅凭DNA修复缺陷不能轻易解释骨髓病和贫血。但是,这两种血液疾病确实与核糖体缺陷引起的疾病具有某些相似之处。鉴于DNA-PK存在于制造核糖体的细胞器中,因此Zha实验室和Calo实验室开始猜测DNA-PK是否可以结合那里的RNA并控制核糖体的生物发生。
 
在这项新研究中,Zha实验室发现DNA-PK突变会损害红细胞祖细胞中的蛋白翻译,这可能导致贫血。与此同时,Calo实验室正在研究核糖体RNA(rRNA)的加工过程,并吃惊地发现DNA-PK似乎与核糖体组装有关。Calo实验室随后绘制细胞中所有结合DNA-PK的RNA。这种激酶出乎意料地与U3结合,其中U3是一种小RNA分子,有助于组装构成核糖体的亚基之一。一旦结合U3,DNA-PK就可将磷酸基团转移至它自身亚基之一上的多个特定位点。如果DNA-PK有缺陷且不能转移磷酸基团,那么造血干细胞中的蛋白合成会受损,最终导致贫血。
 
DNA-PK对于几乎所有人细胞系(包括癌细胞系)的细胞活力都是必不可少的,而且参与同一DNA修复途径的许多其他蛋白并非是必需的。之前的几项研究(包括Zha实验室发表的一项研究)已表明,人类普通细胞系中的DNA-PK蛋白水平比啮齿动物细胞系高50倍。科学家们还不知道为什么这种激酶如此重要,但是他们猜测这可能与它结合RNA的能力有关。 Zha说,“我们有兴趣探索DNA-PK的这种新作用是否可以为解答这一难题提供线索。”
 
Calo说,他们的发现对癌症治疗也可能具有重要意义,这是因为DNA-PK已成为癌症治疗的一种有希望的靶标。抑制DNA-PK的药物可能阻止癌细胞修复它们的DNA和成功复制,但他提醒道,这些相同的药物也可能影响干细胞的功能。下一步是探索DNA-PK的其他RNA结合靶标及其相关的分子途径。
 
Calo说,“我们证实DNA-PK具有完全独立的与DNA修复无关的作用。在未来,我们很高兴地了解到除了干细胞维护之外,它可能还有哪些与RNA相关的功能。”(生物谷 Bioon.com)
 
参考资料:
 
1.Zhengping Shao et al. DNA-PKcs has KU-dependent function in rRNA processing and haematopoiesis. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2041-2.
 
2.Researchers discover an RNA-related function for a DNA repair enzyme
https://phys.org/news/2020-02-rna-related-function-dna-enzyme.html
 

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