Science | 赵鹏等揭示AMPK-caspase6在非酒精性脂肪肝中肝损伤的作用机制

2020-03-16 11:45:35 发布者:xinxinpink 来源:BioArt 浏览次数:0

非酒精性脂肪性肝(NASH)已经成为导致肝硬化或肝癌最主要的原因之一。脂肪肝会引起器官炎症、肝损伤和瘢痕形成,进而导致疾病发展为肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。但是控制从慢性炎症过渡到细胞死亡的分子机制尚不明确。
 
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非酒精性脂肪性肝(NASH)已经成为导致肝硬化或肝癌最主要的原因之一。脂肪肝会引起器官炎症、肝损伤和瘢痕形成,进而导致疾病发展为肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。但是控制从慢性炎症过渡到细胞死亡的分子机制尚不明确。

 

2020年2月7日,美国加州大学圣地亚哥分校Alan R. Saltiel赵鹏团队(共同一作为赵鹏和孙晓丽)Science上发表文章An AMPK–caspase-6 axis controls liver damage in nonalcoholic steatohepatitis揭示了NASH中肝细胞死亡的分子机制,并利用AMPK激活剂和 caspase-6抑制剂阻止了小鼠的肝衰竭。


研究人员发现这种转变来自抑制AMPK激酶(一种主要的能量感受蛋白)以及caspase-6活性的增加。Caspase-6参与凋亡或程序性细胞死亡。之前的研究表明,当AMPK活性低时,细胞燃烧卡路里的能力就会降低,从而导致脂肪过度储存。研究小组给小鼠喂了高脂饮食,抑制了AMPK活性,然而脂肪肝状况并未受到影响。研究人员惊讶地发现,对AMPK活性的调节并没有对肝细胞的脂质代谢产生显著影响,而是在调节从脂肪肝到NASH以及肝细胞死亡的过渡中起到显著作用。在此过程中,AMPK直接影响了细胞死亡。在脂质堆积的情况下,AMPK活性丧失,细胞死亡不受控制地进行。进一步的机制研究证明,正常肝脏中,AMPK通过阻断caspase-6的活性从而抑制肝细胞凋亡的发生。因此当脂质堆积,AMPK活性下降时,caspase-6持续激活,从而触发了肝细胞的死亡信号。

 

在对AMPK和caspase-6的作用有了新的了解之后,研究小组应用了AMPK激活剂, caspase-6抑制剂对已有NASH的 小鼠进行了治疗。尽管并未减轻肝脏的脂质堆积,但两种治疗确实阻止了从脂肪肝向NASH的进展以及随后的肝细胞死亡。接下来,研究人员在多种小鼠模型和患有NASH或肝硬化的人类患者的样品中均观察到Caspase-6的激活。这项研究确定了进一步控制NASH疾病进程的两个可能目标。AMPK激活剂和caspase-6抑制剂均阻止了导致持续肝细胞死亡的分子途径。该小组目前正在开发caspase-6抑制剂以进行进一步测试。该研究加深了我们对NASH中肝损伤和肝纤维化的疾病机理的认识, 为未来疾病治疗提供了新的靶点和科学依据。

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